FIGURA 1. Desarrollo del proceso de descubrimiento de nuevos fármacos.
Los fármacos son moléculas que se usan o son componentes de medicinas que están dirigidas a diagnosticar, curar, mitigar, tratar o prevenir una determinada enfermedad. El descubrimiento de fármacos es una práctica que se conoce desde tiempos ancestrales. Desde el comienzo de su existencia el ser humano ha buscado la cura de sus enfermedades en diversas fuentes: hierbas, frutas, raíces, corteza de los árboles, etc., aunque no siempre con el resultado esperado. En la Grecia antigua, por ejemplo, se utilizaba la misma palabra para definir un remedio y un veneno; sin duda, el proceso en la antigüedad era de prueba y error. El nacimiento de la química medicinal moderna (la disciplina relacionada con el descubrimiento y diseño de nuevos fármacos) se ha establecido a partir de los trabajos de Paul Ehrlich, quien introdujo los primeros conceptos para el desarrollo racional de fármacos. Ehrlich reconoció que, para la evaluación de un fármaco, el conocimiento de sus efectos benéficos y tóxicos era necesario e importante. Así, buscando fármacos para tratar la sífilis, realizó un pormenorizado estudio de más de 600 compuestos que contenían arsénico en su estructura. Este trabajo sentó las bases de lo que hoy conocemos como estudios de relación estructura-actividad, esto es, la relación entre la presencia de un determinado átomo o grupo funcional en una molécula y el efecto que eso produce en una determinada actividad farmacológica.
A pesar de los grandes avances producidos en el siglo xx, el descubrimiento de nuevos fármacos sigue siendo uno de los objetivos de mayor interés en la ciencia actual. La pregunta es: ¿por qué son necesarios nuevos agentes terapéuticos? Además de la obvia respuesta de que todavía existen enfermedades sin control, la realidad es que aun en el hipotético caso de que todas las enfermedades tuviesen un fármaco que las controlara, existen ciertos factores que hacen que esa búsqueda no finalice.1 De manera general puede definirse un fármaco como una molécula que interacciona con un sistema biológico produciendo una respuesta biológica; sin embargo, esta interacción o respuesta puede atenuarse o desaparecer a medida que se generaliza el uso del medicamento debido a cambios en el sistema biológico que generan lo que se conoce como resistencia a los fármacos. Por ejemplo, un efecto bastante común de resistencia es la sobreproducción de una enzima por parte del organismo hospedador que destruye el fármaco impidiendo su acción. Otra razón general de resistencia es la aparición de cepas de microorganismos resistentes, lo cual es el problema más grave en el área de los antibióticos. El sobreúso y el uso incorrecto de los antibióticos (el dejar de tomarlos cuando hay mejoría, la administración preventiva sin conocer la causa de la enfermedad, el uso de antibióticos en agricultura, etc.) favorecen la aparición de cepas resistentes. En estos casos, las mutaciones resistentes sobreviven y con menos competencia de parte de otras cepas les resulta más fácil reproducirse y proliferar.
En la actualidad el descubrimiento de nuevos fármacos es un largo proceso que comienza con la identificación del objetivo biológico. El objetivo biológico es, por ejemplo, una enzima (catalizador biológico) que desempeña un papel fundamental en el proceso que lleva al desarrollo de una determinada enfermedad. De esta manera, resulta atractivo encontrar una molécula que interaccione con esta enzima bloqueándola (inhibiéndola) y evitando su acción. Luego de establecido el objetivo biológico es necesario encontrar el denominado “compuesto líder”, o sea, una molécula prototipo que tiene la actividad biológica o farmacológica deseada (por ejemplo, inhibición enzimática) pero que suele presentar también ciertas características contraproducentes: alta toxicidad, insolubilidad, inestabilidad, problemas metabólicos, actividades biológicas secundarias, etc. La optimización de dicho compuesto líder, a través de transformaciones químicas (modificaciones sintéticas) que eliminen esas características indeseables, permite la obtención del “compuesto candidato”, que es aquel seleccionado para ser sometido a las pruebas clínicas, etapa previa a la aprobación como fármaco comercial. Para las etapas de descubrimiento del compuesto líder y optimización es necesaria una interrelación constante entre el químico orgánico que aísla o sintetiza las moléculas y el biólogo que realiza los ensayos de actividad. Éste es el que determina la actividad biológica de los compuestos que proveen los químicos para hallar el compuesto líder y luego, durante la optimización, será un constante ir y venir, ya que los resultados biológicos de los compuestos modificados guiarán las nuevas modificaciones químicas que serán ensayadas, y así sucesivamente, hasta encontrar el compuesto candidato. En estas pruebas no hay participación de organismos vivos y se conocen como pruebas in vitro; sin embargo, el proceso de descubrimiento de fármacos está aún lejos de terminar ya que es necesario luego realizar las pruebas in vivo. Las pruebas in vivo se clasifican en distintas fases, comenzando por las fases preclínicas, que son pruebas en animales para ver si el fármaco puede ser utilizado en seres humanos. Las pruebas clínicas de fase I se realizan en un pequeño grupo de voluntarios sanos, especialmente para determinar efectos secundarios, dosaje, farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo, eliminación). La fase II se realiza sobre un pequeño grupo de enfermos para determinar la efectividad. La fase III es donde se trata un mayor número de pacientes y se satisfacen los requerimientos de eficacia y seguridad de los organismos reguladores. Incluso hay una fase IV de control que se realiza cuando ya el fármaco está en el mercado. Paralelo a todo esto hay otros aspectos que se van evaluando durante el proceso, tales como las cuestiones del mercado, el costo estimativo del producto, etc. Se calcula que el tiempo promedio necesario para llevar un nuevo fármaco al mercado es de 12 a 15 años a un costo cercano a los 800 millones de dólares. Se estima que de cada 10 000 moléculas evaluadas en animales sólo una llega efectivamente a ser comercializada (figura 1).
Si bien el proceso del descubrimiento de fármacos es largo y muy costoso, recientes avances en cuanto a la automatización y miniaturización de ensayos biológicos produjeron un cambio drástico en el proceso de evaluación biológica. A través de las metodologías agrupadas en el High Throughput Screening (HTS, ensayos biológicos de alta eficiencia), el número de compuestos que un biólogo debe ensayar en un mes puede llegar a los 50 000. No hay fuente natural o sintética tradicional que pueda “alimentar” semejante requerimiento de moléculas. Por síntesis tradicional, en el mejor de los casos, se pueden obtener 10 compuestos por químico en un mes. Las compañías farmacéuticas debieron recurrir entonces a sus propias bibliotecas de compuestos (compuestos aislados u obtenidos durante años que son guardados para ensayarlos en el futuro contra nuevos objetivos terapéuticos). De todos modos, estas colecciones no superaban el medio millón de compuestos para el caso de las grandes compañías. Era necesario encontrar una metodología que acelerara la provisión de compuestos para eliminar ese cuello de botella que era la disponibilidad de moléculas en el proceso de descubrimiento de fármacos.
El término química combinatoria se aplica en la actualidad al conjunto de procedimientos o estrategias que permiten generar rápida, eficiente y simultáneamente una cantidad de compuestos diferentes pero relacionados entre sí. A estas familias de compuestos se les conoce como bibliotecas o colecciones de compuestos. Mientras la química tradicional produce un compuesto único y bien caracterizado, la química combinatoria deliberadamente produce de manera simultánea una cantidad de compuestos y luego trata de identificar cuál de ellos tiene propiedades biológicas potencialmente útiles desde el punto de vista terapéutico. Vimos que el proceso del descubrimiento de fármacos es un proceso largo y costoso. La química combinatoria, por permitir la obtención de gran cantidad de sustancias en corto tiempo, tiene importancia tanto para ayudar al descubrimiento de un compuesto líder más rápidamente como para optimizar ese líder en un tiempo más corto (figura 2).2
La potencia demostrada por la química combinatoria en la reducción del tiempo necesario para llevar un fármaco al mercado explica la importancia que ha adquirido esta disciplina. Se estima que la química combinatoria puede producir mil veces más compuestos de los que pueden hacerse por química tradicional y a un costo 600 veces menor por compuesto. La intensa competencia que caracteriza a la industria de los medicamentos hace que llegar primero a la patente de un determinado compuesto, asegurándose así la exclusividad de su comercialización por un periodo determinado, sea una meta primordial de la estrategia empresarial que puede determinar el éxito o el fracaso comercial de una empresa farmacéutica. De allí que actualmente la gran mayoría de los proyectos de investigación y desarrollo de las grandes compañías farmacéuticas internacionales incluyan procesos que pueden ser englobados dentro de la química combinatoria. Por otro lado, el interés en esta disciplina trasciende lo económico ya que el acceso más rápido a nuevos medicamentos es un instrumento para mejorar la calidad de vida de la población.
La química combinatoria toma su nombre del principio simple y revolucionario a la vez en el que se fundamenta. A diferencia del método tradicional de unir los compuestos de partida A y B para formar el producto A-B (figura 3), la química combinatoria toma un grupo de compuestos diferentes pero relacionados entre sí (A1-An) y los hace reaccionar con otro grupo de compuestos relacionados (B1-Bn) para generar productos surgidos de todas las combinaciones posibles. Por ejemplo, A1-An pueden ser diversos tipos de cloruros de ácido y B1-Bn diversas aminas, la combinación generará una bibliotecas de amidas (An-Bn).
A su vez, la simultaneidad en la preparación de estas combinaciones de moléculas puede lograrse de dos maneras: a) síntesis de mezclas: los productos son obtenidos en mezclas de más de un componente por recipiente de reacción y b) síntesis en paralelo: los productos son obtenidos simultáneamente pero sólo un componente por recipiente de reacción (figura 4).
FIGURA 3. A diferencia de la síntesis tradicional que obtiene un producto por vez, los métodos de química combinatoria posibilitan la síntesis de gran cantidad de productos al mismo tiempo.
Desde sus comienzos, la química combinatoria ha utilizado para su desarrollo reacciones en las que el material de partida que debe transformarse está unido a un soporte sólido, polimérico e insoluble en solventes orgánicos. Este tipo de química se conoce como síntesis orgánica en fase sólida y tiene sus orígenes en el clásico procedimiento de formación de enlaces peptídicos introducido por Merrifield en 1963 y conocido como síntesis peptídica en fase sólida.3 La química combinatoria en fase sólida facilita la etapa más laboriosa y consumidora de tiempo del proceso de síntesis de un nuevo compuesto: el aislamiento del producto puro luego de la reacción.
La popularidad del término química combinatoria ha hecho que en la actualidad defina todo tipo de metodologías que generen una cantidad de compuestos de manera simultánea, aunque las metodologías no se hagan necesariamente de manera combinatoria. Sin duda, la química combinatoria ha sido el punto de partida para el desarrollo de una serie de procesos relacionados cuyo objetivo es mejorar la producción de moléculas y su diversidad. Por ello, el término diversidad molecular está íntimamente relacionado al de química combinatoria.
1 G. Thomas, Medicinal Chemistry. An Introduction, John Wiley & Sons, Chichester, 2000, pp. 49-59.
2 Para bibliografía general sobre química combinatoria, véase E. G. Mata, “Química combinatoria”, Ciencia Hoy, 7 (40): 10-18, 1997, y “Un cambio en el paradigma del desarrollo de fármacos: la química combinatoria”, Industria y Química, 330: 36-39, 1997; S. H. DeWitt y A. W. Czarnik (eds.), A Practical Guide to Combinatorial Chemistry, ACS Books, Washington, 1997; S. R. Wilson y A. W. Czarnik (eds.), Combinatorial Chemistry: Synthesis and Application, John Wiley & Sons, Nueva York, 1997; N. K. Terrett, Combinatorial Chemistry, Oxford University Press, Oxford, 1998; B. A. Bunin, The Combinatorial Index, Academic Press, San Diego, 1998; P. Seneci, Solid-phase Synthesis and Combinatorial Technologies, Wiley-Interscience, Nueva York, 2000; H. Fenniri, Combinatorial Chemistry. A Practical Approach, Oxford University Press, Oxford, 2000; K. C. Nicolaou, R. Hanko y W. Hartwig (eds.), Handbook of Combinatorial Chemistry, Wiley-VCH, Weinheim, 2002; A. M. Boldi (ed.), Combinatorial Synthesis of Natural Product-Based Libraries, Taylor & Francis Group, Boca Raton, 2006, y W. Bannwarth y B. Hinzen (eds.), Combinatorial Chemistry: From Theory to Application, Wiley-VCH, Weinheim, 2006.
3 R. B. Merrifield, “Solid Phase Peptide Synthesis”, J. Am. Chem. Soc., 85: 2149-2154, 1963.
